Nişantaşı Anadolu Lisesi temelleri 1849 yılında, Lord Stantford Redcliffe’in eşi Lady Stratford’un bir kız okulu açmasıyla atılmıştır.
İstiklal Caddesi üzerinde İngilizce eğitim veren Kız Lisesi’ne her ülkeden kız öğrenciler alınmaktaydı. Bu durum Sultan Abdülmecid tarafından takdir görmüş ve böyle bir okulun açılması üzerine, Beyoğlu’nda bulunan bina Sultan Abdülmecid tarafından Lady Redcliffe’e hediye edilmiştir.
Öğrenci sayısının 200’e ulaştığı okul bir süre sonra, İstanbul’daki yabancıların ve özellikle İngiliz topluluğu mensuplarının çocuklarına sağlıklı bir eğitim vermek amacıyla çalışmalara başlamıştır. 1905 yılında İngiltere’den bir müdür ve müdür yardımcısı getirilerek, Beyoğlu’nda bir Boys School kurulmuştur.
İngiltere Kraliyet Devleti Başkonsolosu Waugh tarafından Galata civarında Kuledibi semtinde kurulmuştur. Burada kurulan okul English High School Boys adıyla eğitim vermeye başlamıştır. Okula Sultan II Abdülhamit tarafından İngiliz Büyükelçiliği’ne Firuzağa’da bir arsa hediye edilmiştir. Arsanın okul için kullanımının uygun olmadığı anlaşılınca satılarak 1911’de, Sultan 5. Mehmet Reşat tarafından Teşvikiye’de üzerinde beş katlı ahşap bina bulunan mevcut yeri tahsis edilmiştir.
Okul, 1930 yılına kadar Mütevelli Heyeti Başkanı Whitthall tarafından yönetilmiştir. 3 Mart 1924′ teki Tevhid-i Tedrisat Kanunu ile Türkiye Cumhuriyeti Devleti denetimine geçen okul, 21 Kasım 1946 tarihinde yapılan Tüzük değişikliği ile okulların yönetimi İstanbul’da yaşayan İngiliz Vatandaşlarının oluşturduğu İngiliz Cemiyeti A.Ş’ye verilmiştir.
1951 yılında okul, “Lise” statüsünü kazanmıştır. Ek bina inşaatı için 1955 yılında izin alınmış böylece Lozan Anlaşmasından sonra kendini genişleten ilkokul English Boys High School olmuştur. Ancak maddi güçlükler nedeniyle 1966-1969 yılları arasında bu statüsünden vazgeçmek zorunda kalmıştır. 1971 yılında İngiltere Kraliçesi 2. Elizabeth, eşi Westminster dükü Philip ve kızı Prenses Anne okulu ziyaret etmişlerdir.
İngiliz okullarının bir geleneği olan “gentlemen” yetiştirme anlayışının bir uzantısı olan okul, İngiltere Başkonsolosluğu tarafından 1973’ten itibaren yapılan maddi destek çağrılarına rağmen, süren maddi imkansızlıklar nedeniyle, 1979 yılında MEB Bakanı Necdet UĞUR ile İngiltere Büyükelçisi Derek Dodson arasında imzalanan bir protokolle Milli Eğitim Bakanlığı’na devredilmiş ve NİŞANTAŞI ANADOLU LİSESİ adını almıştır.